Η Σάμος σε όλη τη διάρκεια της Επανάστασης, παρά την γειτνίαση της με τα μικρασιατικά παράλια, υπήρξε ορμητήριο για τον έλεγχο του νοτιοανατολικού Αιγαίου.
Ηγετική μορφή της Επανάστασης στη Σάμο υπήρξε ο Λυκούργος Λογοθέτης, μέλος της Φιλικής Εταιρείας. Στις 18 Απριλίου 1821 οι Σαμιώτες με αρχηγό τον Κωνσταντίνο Λαχανά ύψωσαν τη σημαία της Επανάστασης στη θέση Πηγαδάκια στο Βαθύ.

Με την άρτια αμυντική τους οργάνωση οι επαναστάτες κατόρθωσαν να αποκρούσουν πολλές επιθέσεις ισχυρών τουρκικών δυνάμεων. Μεταξύ των οχυρώσεων που χρησιμοποιήθηκαν ήταν και το Κάστρο του Λυκούργου στο Πυθαγόρειο.

Στις 5 Ιουλίου 1821 οι Τούρκοι αποπειράθηκαν μεγάλης κλίμακας απόβαση στο κάβο Τζωρτζή ανατολικά του Πυθαγορείου, όπου συνάντησαν ηρωική αντίσταση από ολιγάριθμους Σαμιώτες με επικεφαλή τον Καπετάν Σταμάτη. Από τότε λόγω του αφανισμού των Τούρκων, ο κάβος Τζωρτζής μετονομάσθηκε σε κάβο Φονιάς.

Την 5η Αυγούστου1824 στα στενά της Μυκάλης ο τουρκικός στόλος με επικεφαλή τον Χοσρέφ νικήθηκε κατά κράτος από τον Ελληνικό στόλο με επικεφαλή τον Γεώργιο Σαχτούρη. Ο πυρπολητής Κανάρης ανατίναξε τότε με το πυρπολικό του τη μεγάλη τούρκικη φρεγάτα στο Επταστάδιο Πορθμό.

Την επομένη 6η Αυγούστου, γιορτή της Μεταμορφώσεως οι Έλληνες γιόρτασαν την μεγάλη νίκη και αργότερα έκτισαν το ναό της Μεταμορφώσεως δίπλα στο Κάστρο του Λυκούργου σε ανάμνηση της ναυμαχίας.

Στις 24 - 29 Αυγούστου 1824 στο παρακείμενο κόλπο του Γέροντα έγινε η μεγαλύτερη ναυμαχία του Αγώνα κατά την οποία ο Ελληνικός στόλος με 70 πλοία υπό τον Ανδρέα Μιαούλη καταναυμάχησε τον τριπλάσιο σε αριθμό πλοίων στόλο των Τουρκο-αιγυπτίων υπό τον Ιμπραήμ.

Παρά τους αγώνες της με το πρωτόκολλο του Λονδίνου του 1830, η Σάμος δεν συμπεριλήφθηκε στο νέο Ελληνικό κράτος από τις μεγάλες δυνάμεις: Αγγλία, Γαλλία και Ρωσία. Αναγνωρίστηκε ως Ηγεμονία υποτελής του σουλτάνου, με χριστιανό ηγεμόνα διορισμένο από τον ίδιο. Ο Λυκούργος Λογοθέτης και άλλοι 6.000 Σάμιοι δεν αποδέχτηκαν το νέο καθεστώς και εγκατέλειψαν το νησί.